Film ini bercerita tentang ramalan kuno suku Mayan yang menurut kalender suku tersebut tidak ada tanggal lagi setelah tahun 2012. Dalam kalender tersebut disebutkan bahwa kehidupan di bumi akan musnah pada tahun 2012. Pada saat itu bumi akan dilanda bencana besar dan kekacauan terjadi di mana-mana yang mengakibatkan musnahnya ras manusia.

Jackson Curtis (John Cusack) seorang penulis dan peneliti, yakin bahwa ramalan itu akan terjadi. Jackson berusaha sekuat tenaga untuk mencegah hal ini terjadi. Berbekal pengetahuannya tentang ramalan kuno tersebut, Jackson lalu mencari cara untuk membuka portal antar dimensi untuk menemui ‘dirinya yang lain’ di dimensi itu. Jackson yakin hanya dengan menembus batas dunia paralel itu adalah satu-satunya cara untuk mencegah terjadinya bencana yang telah diramalkan bangsa Mayan. Namun Jackson harus melakukannya sebelum tanggal 21 Desember 2012 karena dalam penanggalan Mayan tak ada tanggal setelah tanggal itu.